Venerdì 23 Giugno 2017
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Malattie Infettive

Malattie Infettive

Il Prof. Aiuti risponde a domande su malattie Infettive ed Epatiti Autoimmuni

Ci sono numerosi studi che dimostrano l'efficacia dell'associazione interferone con ribavirina o con il solo interferone alfa-2. L'associazione con Ribavirina e Interferone peghilato si é dimostrata ancora più efficace rispetto alle monoterapie, riduce gli effetti collaterali e migliora l'adesione al trattamento.Tra gli interferoni peghilati sono raccomandati il PG IFN alfa2b e il PEG IFN alfa2a.
Bisogna anche ricordare numerosi effetti di tossicità di questi farmaci quali l'anemia, le psicosi depressive, l'insorgenza di patologie autoimmuni, ecc.
Si deve inoltre chiarire che non tutti i soggetti che hanno anticorpi anti-HCV sono malati o infetti, circa il 15 % dei soggetti con anticorpi ha superato l'infezione e quindi non necessita di alcuna terapia.
Negli altri soggetti con sieropositivià non solo anticorpale, ma anche con presenza del virus nel sangue, bisogna esaminare la situazione con una serie di indagini tra cui: transaminasi, ecografia epatica ed eventualmente biopsia epatica. Circa 1/4 dei soggetti sono portatori sani e per decenni non avranno alcun problema clinico o danno epatico. Nei restanti 3/4 dei soggetti vi sono diversi gradi di danno epatico, dalla forma lieve e iniziale fino alla cirrosi. Ovviamente il tempo incide nel decorso insieme ad altri fattori, quali l'età dei soggetti, l'assunzione di alcool, le complicanze varie che possono essere causate dal virus C.
La terapia dovrà essere scelta sulla base di questi criteri internazionali e poi individualizzata ai singoli pazienti. L'efficacia terapeutica varia tra il 30 e il 75% con un follow-up di 2-5 anni. I migliori risultati sono stati ottenuti in persone infettate con genotipo 2 e 3 mentre quelli peggiori sono quelli in pazienti infettati con genotipo1. Le dosi ottimali di ribavirina sono indicate in base al peso e la terapia può variare per 24-28 settimane fino a 48 per persone con infezione HCV da genotipo 1. Tuttavia non si possono escludere recidive dopo molti anni di interruzione terapeutica. In genere la negativizzazione dell'HCV RNA è ottenuta nei responders in 15 settimane di terapia. In alcuni casi può essere raccomandato un nuovo trattamento terapeutico.
Sono stati sperimentati nuovi antivirali entrati in commercio nel 2012 per persone senza efficacia terapeutica con ribavirina tra questi sono il NS3-4A inibitori della serina telaprevir e boceprevir.
Il Boceprevir, è un inibitore della proteasi HCV NS3, si lega al sito attivo della serina proteasi NS3 inibendo la replicazione virale nelle cellule ospiti infettate da HCV. Ha indicazione per il trattamento dell'infezione da epatite C cronica di genotipo1, in associazione con peg-interferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia.
Telaprevir è un inibitore strutturale delle serina proteasi NS3•4A dell'HCV, essenziale per la replicazione virale, indicato nel trattamento dell'epatite C cronica di genotipo-1 associato con peginterferone alfa e ribavirina in pazienti adulti con epatopatia compensata (compresa la cirrosi). E' indicato sia in pazienti mai trattati sia in pazienti precedentemente trattati con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i pazienti che rispondono parzialmente o quelli che non rispondono affatto alle terapie in uso da alcuni anni.

La trasmissione è possibile in circa il 10 % delle coppie sessualmente attive.
Il virus è anche trasmissibile dalla madre al feto e ovviamente con lo scambio di siringhe infette o con strumentari chirurgici non sterilizzati.

Si esiste un vaccino preventivo efficace nel 90% dei soggetti vaccinati. Il vaccino è obbligatorio per bambini e adolescenti tra i 12 e 14 anni. Il vaccino ha ridotto in modo impressionante la diffusione dell'infezione negli ultimi anni.Il vaccino non è utile in persone che sono già infette con il virus della epatite B.
Nei soggetti affetti da epatite B sono stati approvati vari farmaci in grado di ridurre la replicazione virale e migliorare il danno epatico. Tra quelli più efficaci ed in grado di ridurre la replicazione del virus epatite B sono: Entecavir, tenofovir, la telbivudina,l'INF PEG -2 alfa e la lamivudina.Alcuni di questi farmaci sono usati anche per la terapia dell'infezione da HIV. Questi farmaci da alcuni mesi sono disponibili in commercio anche in Italia.
Ma è importante segnalare che non esiste una raccomandazione terapeutica per le persone che sono solo portatrici sane del virus con transaminasi normali e HBe Ag neg.
Tuttavia la terapia ha anche il vantaggio di ritardare la progressione dell' epatite cronica in cirrosi e la evoluzione della cirrosi stessa, e quindi la terapia antivirale è indicata anche nelle forme croniche gravi anche se non in grado di guarire la malattia.

Al momento non esistono vaccini efficaci per la prevenzione dell'Herpes Simplex.Alcuni vaccini terapeutici sono ancora in sperimentazione e sembrano essere parzialmente efficaci nel ridurre la frequenza, la durata e la gravità degli episodi virali. Ci sono poi vaccini terapeutici con virus inattivato che in alcuni soggetti possono ridurre la frequenza e durata della infezione erpetica,tuttavia questi sono consigliati solo dopo esami approfonditi e follow-up dei pazienti da medici con esperienza immunologica.
Le Associazioni di farmaci antivirali e immunomodulanti sono in fase sperimentale.

Il vaccino è efficace nel 98% delle persone immunizzate con controlli al momento a dieci anni dalla vaccinazione. Esso è diretto contro i principali ceppi causa dell' infezione virale da HPV. La vaccinazione è raccomandata per le adolescenti tra 12 e 14 anni fino ai 18 anni. La vaccinazione è gratuita per le ragazze fino a 14 anni e consiste in tre iniezioni che vanno effettuate al tempo O, dopo un mese e dopo sei mesi.

Le donne dopo i 18 anni anche se hanno già avuto rapporti sessuali possono richiedere al medico la vaccinazione in quanto potrebbero ancora essere non infettate oppure essersi infettate con un ceppo diverso da quello contenuto nei vaccini preventivi, tuttavia, la decisione finale spetta anche al medico che valuterà il singolo caso in oggetto.

Si oltre all'Aciclovir esiste un nuovo farmaco che può essere somministrato in casi di recidive erpetiche o gravi manifestazioni da varicella o zoster anche per via orale. Tuttavia questi farmaci non sono in grado di eradicare l'infezione.

Per i pazienti che non hanno fatto mai terapia antivirale sono consigliabili i cocktail di farmaci che contengono due inibitori della trascrittasi inversa, di tipo nucleosidico (es. AZT+ 3TC o DDI + d4T, Abacavir) associati a un inibitore non nucleosidico (es. efavirenz o nevirapina), oppure nei casi con grave immunodeficienza ed elevata replicazione virale è meglio associare un inibitore proteasi (es. Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Lopinavir associato a Ritonavir come booster). Recentemente sono state anche provate associazioni anche con due inibitori delle proteasi e in particolare l'associazione con Ritonavir a basse dosi si è dimostrata molto efficace nell'aumentare la vita media di tutti gli altri inibitori e quindi con riduzione dei loro dosaggi e conseguente diminuzione della tossicità.
Ci sono inoltre nuove formulazioni che hanno reso alcuni inibitori più facilmente assorbibili quali ad esempio il Fortovase o con scarsi effetti collaterali nella lipodistrofia o che sono in grado di superare le resistenze ad altri farmaci.

Sono di particolare facile impiego associazioni di tre inibitori della Trascrittasi (AZT, 3TC, Abacavir) in due sole somministrazioni quotidiane, tuttavia ci sono problemi per l'efficacia terapeutica nel tempo, in quanto questi farmaci appartengono ad una sola classe.
Nel 2003 si é reso disponibile un altro farmaco antivirale, il Tenofovir e nel 2005 è stato introdotto il T-20. Quest'ultimo è in grado di agire contro il virus HIV bloccando la penetrazione del virus nei linfociti e può essere associata ad altri farmaci antivirali. Nel 2005 sono stati introdotti due nuovi farmaci antivirali particolarmente indicati in soggetti con resistenze ad antivirali e/o con pregressa lipodistrofia (atazanavir e aptivus).
Recentemente sono stati introdotti altri farmaci che agiscono con un meccanismo di azione diverso rispetto a quelli finora in commercio. Tra questi gli inibitori precoci come l'Enfuvirtide (Fuzeon) e il Maraviroc (Selzentry o Celsentri).
Il virus è in grado di integrarsi nelle cellule dell'ospite e quindi è importante avere farmaci in grado di impedire questa integrazione. Sono stati scoperti alcuni farmaci inibitori della integrasi come il Raltegravir (Isentress) che bloccano questo enzima integrasi che il virus utilizza per inserire il suo materiale genetico all'interno del genoma della cellula ospite.
Un'altra classe di farmaci agisce in modo completamente diverso in quanto riesce a bloccare l'entrata del virus nelle cellule. Gli antagonisti dei recettori virali sono molecole in grado di bloccare la porta d'entrata del virus (recettori per il CCR5 o CD4) impedendo al virus steso di legarsi alla superficie dei linfociti. Tuttavia questo farmaco il Maraviroc (Selzentry) può essere utilizzato con efficacia solo in pazienti che sono infettati con ceppi CCR5 e non con ceppi CXCR4. Per potere utilizzare questo farmaco occorre prima effettuare un test per individuare il ceppo del virus infettante e sapere se ha un tropismo per il CCR5 o CXCR4. Sono nel primo caso ne deriva un'efficacia terapeutica.
I farmaci di recente impiego molto efficaci sono quelli appartenenti agli inibitori della trascrittasi inversa. Tra questi citiamo oltre quelli già in commercio da anni come la popolare ATRIPLA, attualmente recentemente disponibile in Italia Eviplera (tenofovir, emtricitabina e rilpivirina) l'Etravirina (Intelence), la Rilpivirina (Edurant) e la Delavirdina (Rescriptor) che si sono aggiunti alla Emtricitabina (Emtriva), Abacavir (Ziagen) e Tenofovir (Viread).

Nel corso degli ultimi due decenni gli esperti internazionali hanno modificato le linee guida anche commettendo alcuni errori grossolani quale quello di valutare solo la replicazione virale e poco il valore dei Cd4, di ritardare la terapia all'inizio ai primi sintomi o a valori di CD4 inferiori a 350/mm3. Il Prof. Aiuti come risulta da tutte le sue pubblicazioni è sempre stato a favore di una terapia precoce e non tardiva e a non interrompere mai la terapia una volta iniziata ! Oggi i fatti gli hanno dato ragione !!! Le linee guida del 2012 suggeriscono di iniziare la terapia con valori di CD4 inferiori a 500 /mm3 indipendentemente dalla replicazione virale. Ovviamente la terapia deve essere iniziata in tutte le persone sintomatiche, considerando anche altri fattori come età del paziente, comorbidità, confezioni virali come epatite B e/o C.

Nei pazienti che hanno già eseguito per anni la terapia si dovrebbero saggiare le resistenze ai farmaci antivirali. Tuttavia queste metodiche sono costose e non sempre sicure al 100% e quindi vanno valutate nell'insieme dei dati clinici e immunovirologici del singolo paziente, inclusa l'aderenza ai farmaci e gli effetti tossici potenziali.

Miglioramento delle condizioni cliniche, diminuzione della tossicità dei farmaci, riduzione della viremia di almeno 1 logaritmo o meglio se al di sotto della soglia di rilevabilità (20 copie di RNA virale) e aumento dei linfociti CD4 del 30 % rispetto ai valori iniziali pre-terapia.

La sperimentazione é stata iniziata alla fine del 2003 in 3 centri in Italia, tra cui quello del Policlinico Umberto I da me diretto. La sperimentazione in fase 1 è terminata nel 2005 a mio avviso con risultati discutibili in quanto la sperimentazione è stata interrotta a metà rispetto ai soggetti che erano programmati e modificando il protocollo vaccinale in corso di sperimentazione.
Non ci sono dati su questo vaccino anti-TAT che dimostrino un'efficacia come vaccino terapeutico, cioé da usare anche nei malati di AIDS o nei sieropositivi. E' stata iniziata una fase II ma a mio avviso i risultati preliminari sono inconsistenti in quanto sono rilevate modificazioni dei Cd4 inferiori all'1%. Non ci sono dati sulla efficacia del vaccino anti-TAT come vaccino preventivo.

Si ci sono almeno 35 vaccini che si stanno preparando nel mondo e alcuni di questi sono già pervenuti alla fase III, cioé allo studio della loro efficacia preventiva o terapeutica.
Questi vaccini sono a base di miscela di proteine, come il vaccino anti-ENV, anti p24, anti-Gag o anti-TAT, altri sono a base di DNA.
Altri ancora sono veicolati da virus non dannosi (es. canaripox virus).
Molti di questi vaccini hanno prodotto immunità cellulare od umorale contro le componenti inoculate, ma ancora essi non sono valutabili da punto di vista sperimentale.
Al momento solo tre vaccini hanno raggiunto la fase III ,tutti basati su impiego di proteina gp120 ricombinante con vari adiuvanti o vettori di pox virus. Due trials sono risultati inefficaci (assenza di prevenzione) mentre uno denominato R144 e sperimentato in Thailandia in 16.000 volontari sani ha dato una protezione del 31 % nei vaccinati rispetto al gruppo di controllo.
Tuttavia questa protezione è troppo bassa per potere essere estesa a una vaccinazione di massa. Attualmente si stano programmando vaccini con analisi cristallografica del virus HIV e possibile impiego di epitopi antigenici in grado di evocare una risposta con anticorpi neutralizzanti in grado di raggiungere i siti nascosti e conservati del virus.
Bisogna riformulare tutti i programmi finora attuati e ripensare a una nuova strada vaccinale con queste nuove tecniche. Non ha senso continuare con vaccini che impiegano proteine di regioni costanti virali che non evocano anticorpi protettivi.
I risultati sono per ora deludenti, sia per i vaccini preventivi che terapeutici.
In conclusione esistono vari candidati vaccini contro l'infezione da HIV, ma nessuno si è dimostrato in grado di indurre anticorpi neutralizzanti e quindi di creare un'immunità sterilizzante negli animali o nell'uomo. Ci vorranno quindi decenni prima di utilizzare eventuali vaccini nella pratica clinica. Non bisogna dare illusioni !
Il vaccino contro l'AIDS ancora non esiste ! Inoltre non siamo ancora riusciti a individuare i correlati immunologici con la protezione.

Esistono numerosi studi sperimentali in fase I e II in corso che dimostrarono la capacità della interleuchina 2 di correggere il deficit immunitario in associazione alla terapia antivirale.
Da recenti indagini sembrava che l'IL-2 fosse particolarmente indicata in associazione con la terapia antivirale in pazienti con grave deficit immunitario. Tuttavia indagini approfondite ed estese non hanno confermato la efficacia terapeutica della IL-2 in soggetti con infezione da HIV in modo superiore alla sola terapia antivirale. Resta da verificare un eventuale impiego in soggetti con grave immunodeficienza e non responders alla terapia antivirale.

Sul piano pratico serve per confermare la diagnosi di infezione da HIV e se una persona é sieropositiva deve adottare tutte le precauzioni per evitare il contagio. Il test deve essere effettuato dopo tre mesi dal supposto contagio , ma può anche essere eseguito in qualunque momento della vita per sapere se è presente o assente l'infezione da HIV-1. Il test é utile anche ai centri trasfusionali per utilizzare sangue sicuro HIV negativo.
Si potrebbe tentare di utilizzare questi anticorpi a scopo terapeutico, ma l'eventualità che si possa bloccare con questo anticorpo l'entrata del virus HIV nelle cellule è ancora da dimostrare in laboratorio e poi eventualmente sull'animale e quindi nell'uomo.

La trasmissione è stata dimostrata anche se raramente anche con rapporti orogenitali tra uomo e donna e tra uomo e uomo, e per questo è consigliabile l'uso del profilattico sempre e in ogni rapporto sessuale a rischio.

Si, ci sono alcuni farmaci immunomodulanti che possono essere impiegati con discreto successo in alcune forme di deficit immunitario secondario, ma non nelle immunodeficienze primitive nelle quali la correzione del difetto può avvenire solo con trapianto di midollo osseo o con terapia genica.

Si tratta di un difetto cellulare primitivo molto raro che può colpire adulti e bambini non legato a infezioni virali. Il difetto è in genere stabile nel tempo e la terapia al momento è riservata ai pazienti con infezioni opportunistiche.Il centro diretto dal prof. Aiuti sta effettuando ricerche sperimentali cliniche con farmaci immunomodulanti.

Le epatiti autoimmuni sono malattie croniche caratterizzate da una continua necrosi cellulare ed infiammazione delle cellule epatiche associata a fibrosi che progredisce verso la cirrosi e insufficienza epatica.Se non diagnosticate e non curate da esperti immunologi queste forme possono progredire verso la morte nel 40 % dei casi,mentre la sopravvivenza arriva al 90 % con cure appropriate e continue.
Gli autoanticorpi sono presenti nella maggior parte dei casi e a volte sono assenti. Le evidenze risultano dalla presenza di cellule epatotossiche nel fegato, la positività autoanticorpi,F.R. o ANA e l'ipergammaglobulinemia.Possono essere presenti altre malattie autoimmuni della tiroide,colon,artrite reumatoide,diabete autoimmune e una associazione con HLA B1,B8 e Dr3 e DR4. Il quadro clinico assomiglia a quelle delle epatiti virali croniche. Nella diagnosi sono di aiuto gli anticorpi anti-LKM1, ASMA, e l'esclusione di una cirrosi da iperalcoolismo.
La terapia consiste nella somministrazione di cortisone a dosi medio alte eventualmente associato ad Azatioprina. Si raccomanda una terapia lunga di almeno due anni. Le recidive avvengono nel 50 % dei casi alla sospensione dei farmaci.

Questa infezione causata dal virus di Epstein-Barr se colpisce i bambini in genere non da alcun disturbo clinico grave. L'infezione è molto comune e si calcola che il 90 % delle persone l'abbia avuta nella vita. Tuttavia in caso di prima infezione in persone adolescenti o adulte la sintomatologia clinica si può protrarre per mesi ed è caratterizzata da febbricola,stanchezza,cefalea, sudorazioni notturne, linfadenopatia persistente, depressione e assomiglia alla sindrome della fatica cronica. Io ritengo che questi pazienti debbano essere inquadrati e trattati da medici esperti in grado di fare la diagnosi e di valutare la situazione immunitaria (stato di attivazione) responsabile della sindrome.
Inoltre se il Virus EB infetta persone con carenze immunitarie primitive o secondarie gravi sia bambini che adulti può avere effetti sulla proliferazione cellulare dei B linfociti che possono portare a una sindrome proliferativa acuta o subacuta in alcuni casi denominata sindrome di Duncan che può avere effetto fatale.
In questi casi può essere utile la terapia con Rituximab e in caso di trasformazione della proliferazione B in linfoma con chemioterapici.